全球首个新冠口服药获批,对多个变异株有效
来源丨医学界 作者:燕小六
轻中度患者有福了
当地时间11月4日,英国药品和保健产品监管局(MHRA)批准全球首个抗新冠病毒口服药Molnupiravir(以下译为莫努匹韦)在该国上市。
根据MHRA公告,该药将用于18岁以上住院或重症风险较高的轻至中度新冠患者。所谓“风险高”,是指其至少有一个易发展为重症的危险因素,如肥胖/超重、高龄(>60岁),患糖尿病或心血管病等。
该药需每天口服两次,每次4粒,服用5天为1个疗程。研究显示,在新冠检测阳性且出现症状的5天内用药,患者的住院或死亡风险将减半。
莫努匹韦由默克公司和Ridgeback生物技术公司联合研发。它对包括新冠病毒在内的多种RNA病毒具有活性,可致病毒产生错误突变,从而干扰病毒复制,达到抗病毒作用。
从MHRA公告看,莫努匹韦在该国获批上市,主要依据是今年10月1日,默克公司发布Ⅲ期临床研究MOVe-OUT中期分析结果。该研究原计划招募1550名未接种疫苗的新冠患者。因前期数据喜人,研究提前终止招募。
该中期分析表现出2方面积极结果:
第一,用药组住院和死亡风险减半。
775名受试者被随机分组后29天,莫努匹韦组与对照组的住院或死亡率分别为7.3%(28/385)和14.1%(53/377)(p=0.0012)。共8名受试者死亡,全部在对照组。据此,研究人员认为,莫努匹韦能将轻中度患者进展为重症或死亡的几率降低50%,且将死亡率拉低至0%。
第二,对变异株感染有效。
约40%受试者接受病毒测序。结果显示,莫努匹韦在变异株Delta、Gamma和Mu中,显示出一致的疗效。
“基于MOVe-OUT分析,莫努匹韦组和对照组的安全性相当,出现药物不良事件的几率没有统计学差异。”耶鲁大学医学院传染病学专家Albert Shaw发文称,但在Ⅲ期中期分析发布1个月就上市,无法解答药物的长期安全性问题。
人为地增加病毒突变率,直到它不能再复制并最终消失的过程,称为致死突变。像莫努匹韦这样,通过向病毒RNA插入错误代码,永久改变其遗传信息的,被称为致突变剂。今年5月,美国《传染病杂志》发布北卡罗来纳大学研究称,致突变剂可能对人类基因产生致畸影响。这可能诱发癌症,也可能影响胎儿发育、增加出生缺陷发生率。
美国生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)前负责人Rick Bright表示,在接受类似莫努匹韦的动物药物实验中,其后代被发现出生时没有牙齿,或部分头骨缺失。2020年4月,由于担心致突变性,还在任上的Rick Bright拒绝为莫努匹韦研发提供资金。
英国MHRA表示,上述“基因毒性”问题已被广泛研究过,并未发现对人类构成风险。动物实验未发现莫努匹韦具有基因诱变或毒性,因此得以进入Ⅲ期临床。
但耶鲁大学医学院传染病专家Jaimie Meyer指出,MOVe-OUT研究没有纳入怀孕、哺乳期或备孕女性。受试男女都被要求采取避孕措施,用药后1周内不能发生无保护性行为。“药物从临床试验走向市场,长期安全性问题将格外重要。”
根据“华尔街见闻”见智研究所信息,除莫努匹韦外,中国开拓药业的AR(雄激素受体)拮抗剂普克鲁胺、罗氏的RNA聚合酶抑制剂AT-527以及辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332,都是抗新冠病毒口服药。前期数据显示,这3款药物普遍对非住院的轻中症患者有明显效果,能快速降低病毒载量,降低病情转重的可能。
据称,这3款药物也有望在今年年内披露Ⅲ期中期数据。按惯例,这一数据发布后,研发方可以申请“紧急使用授权”。一旦获批,药物可在相应地区合法上市。
其中,开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺,备受关注。资料显示,普克鲁胺通过抑制雄激素受体功能,从转录水平下调ACE2和TMPRSS2表达,进而阻断新冠病毒进入宿主细胞。
开拓药业创始人童友表示,普克鲁胺或有望成为轻、中、重症新冠患者全疾病周期的治疗药物。在巴西进行的重症患者Ⅲ期临床试验初步数据显示,服用普克鲁胺后,重症患者的死亡风险下降92%,患者住院时间中位数为5天;而对照组为14天。分析称,它或能抑制免疫风暴和炎症风暴,这一点与其他在研药物有所不同。
开拓药业日前发布公告称,普克鲁胺用于住院患者治疗的Ⅲ期全球多中心临床试验,已于10月1日在美国完成首例患者入组及给药。该试验并在中国、菲律宾及巴西等14个国家的医疗中心展开。
莫努匹韦获批,被视为“抗疫新曙光”。其口服给药的方式将极大提高患者依从性和便利性。而居家隔离治疗也能减轻医院工作量,有助于避免医疗挤兑。
但有评论指出,这可能导致新一轮疫情大流行。
首先,药物及时、有效分配,是一个问题。
莫努匹韦的适用人群较局限。除轻至中度症状、至少有一个高危因素外,该药越早用效果越佳。MHRA建议,应在检测阳性后出现症状5天内尽快服药。
这个时间点格外重要。早前针对武汉新冠患者的临床研究表明,感染者从最初的轻症,发展到呼吸困难的平均时间为5天。
但在多数国家,病毒检测并非“强制行为”,由民众结合自身情况、居家自检。这可能导致患者错过最佳用药时间。
其次,轻中症患者居家治疗时,其流动性可能提高,或导致病毒更多传播。
医生对于符合条件的患者开具该药,患者无须住院隔离即可离开。7月,印度公布莫努匹韦研究数据,称疗程5天、观察时长28天,78.3%的轻症患者核酸转阴。那意味着,在一段时间内,阳性患者可能在自由活动时,将病毒传播出去。而新被感染的患者同样也会去开药、自由活动,以及传播病毒。
美国有线电视新闻网(CNN)报道,抗病毒口服药可能是“游戏规则改变者”。但在药物供应初期,这仅仅是少数国家的“游戏”。
默克公司表示,今年年底前将生产1000万个疗程的莫努匹韦。
截至目前,美国政府已订购12亿美元、约合170万个疗程的药物。同时,包括新西兰、澳大利亚和韩国等亚太地区至少8个国家或地区,已签署协议或正在谈判采购。其中,澳大利亚确认购买30万个疗程。
截至10月,英国已购买48万个疗程的相关药物。英国政府和英国国家医疗服务体系(NHS)将确认如何在疗程内配置使用。独立药物分析师Penny Ward告诉《英国医学杂志》,按照英国目前日均新增4万余例感染的速度,很快就用完了。
“我们最担心的是,就像新冠疫苗分配那样,富裕国家获得远远超过其人口数的份额。而低收入和中等收入国家再一次处于劣势。”CNN称。
10月27日,默克公司及其合作伙伴Ridgeback声明,已经与联合国达成一项治疗许可协议,将在全球105个中低收入国家放弃专利,允许其生产仿制药。
默克公司还表示,计划对发展中国家采用分层定价策略。根据路透社透露的一份文件草案,世界卫生组织(WHO)正致力让低收入国家以每疗程10美元的价格,获得治疗。
资料来源: 1.Merck and Ridgeback’s Molnupiravir, an Oral COVID-19 Antiviral Medicine, Receives First Authorization in the World. Merck 2.Covid-19: UK becomes first country to authorise antiviral molnupiravir. BMJ. 2021; 375. doi.org/10.1136/bmj.n2697 3.Countries in Asia are placing orders for a new drug to treat coronavirus. Poorer nations could miss out again. CNN 4.Molnupiravir: The Game-Changing Antiviral Pill for COVID-19?. John Hopkins Bloomberg School of Public Health 5.9 Things You Need To Know About the New COVID-19 Pill. Yale Medicine 6.新冠口服药即将问世?四季度关注这4家公司3期临床揭盲 | 见智研究所. 华尔街见闻 7.Molnupiravir: long-term safety questions linger as approvals approach. pharmaceutical technology 8.β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells. The Journal of Infectious Diseases. Volume 224, Issue 3, 1 August 2021, Pages 415–419. doi.org/10.1093/infdis/jiab247 声明:文章转自开问医学,文章版权归原作者所有,如有涉及侵权问题,请联系我们删除。
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